POSSONO RIGENERARE LE CELLULE NERVOSE LESIONATE DOPO IL TRAUMA ?

Nuovi dati della ricerca scientifica: alcune indicazioni su come valutarne l’affidabilità

di Guido Fumagalli

(Ordinario di Farmacologia
Dipartimento di Sanità Pubblica e Medicina di Comunità – Sezione di Farmacologia dell’Università di Verona)

 

Negli ultimi mesi sono stati pubblicati i risultati di alcuni gruppi di ricerca che riaprono le porte a vari approcci terapeutici finalizzati al recupero di funzioni nei pazienti midollolesi cronici, che erano stati un po’ trascurati negli ultimi anni. Si tratta di studi ancora iniziali che necessitano sia di verifica che di approfondimenti nonché di miglioramento delle procedure, prima di poter parlare di  effettiva novità terapeutica applicabile sui pazienti.

Presentiamo questo lavoro perché con esso vogliamo iniziare un percorso con i nostri lettori che li guidi alla comprensione dei metodi e dei tempi della ricerca scientifica e li aiuti a districarsi nel difficile mondo dell’informazione scientifica. L’obiettivo che ci poniamo è di fare sia informazione che formazione; vogliamo che chi legge le news scientifiche del G.A.L.M. riesca a comprendere autonomamente dove si può parlare di “scienza di alto livello” e di “aspettative terapeutiche realistiche”. Vogliamo anche che chi si avvicina ad un lavoro scientifico abbia anche comprensione della distanza temporale che separa lo studio sperimentale (sia sull’animale che sull’uomo) dall’applicazione terapeutica su se stesso o su amico e parente. Pensiamo che un po’ di conoscenza di cosa è la ricerca scientifica avrebbe aiutato molte famiglie a non cadere nelle illusioni (e non solo) di Stamina, e alcuni “giornalisti” a far meglio il proprio lavoro.

 

Per prima cosa, presento il titolo di un lavoro pubblicato alla fine del 2013 su una rivista scientifica.

Nerve Regeneration Restores Supraspinal Control of Bladder (Recupero del controllo della funzione vescicale attraverso la rigenerazione di fibre nervose). Gli autori sono del Dipartimento di Neuroscienze della Case Western Reserve University di Cleveland, nell’Ohio, USA. Chi vuole leggere un breve riassunto del lavoro lo trova nel sito della biblioteca nazionale del Governo degli Stati Uniti all’indirizzo: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23804083 . Il testo completo del lavoro è scaricabile dall’indirizzo: http://www.jneurosci.org/content/33/26/10591.long .

Il titolo fa subito comprendere come il lavoro affronti uno dei grandi problemi che seguono al trauma midollare: la mancanza (o estrema limitatezza) del recupero funzionale dovuta all’incapacità dei neuroni traumatizzati di rigenerare. Torneremo di nuovo su questo aspetto che, tra l’altro, rappresenta uno dei principali argomenti di studio del mio laboratorio.  Oggi inquadro il problema scientifico (semplificandolo un po’ per renderlo comprensibile ai non addetti ai lavori).

Dopo il trauma, si scatena una forte reazione infiammatoria nel midollo spinale (un po’ quello che succede ad un dito dopo una martellata). E’ questo “gonfiore” che di fatto distrugge le fibre nervose presenti nel midollo spinale, eliminando così le connessioni che ci sono tra cervello e nervi. In pratica è come avere un circuito telefonico in cui qualcuno ha tagliato i fili che arrivano dalla centrale telefonica alla centralina di smistamento (quella che generalmente è piazzata alla base del palazzo): i telefoni di casa sono collegati alle prese, le prese alla centralina, ma manca comunque il segnale perché nulla arriva alla centralina dalla centrale (di quella che una volta era la SIP). In pratica, la pelle del piede “sente” il lenzuolo, il segnale arriva al midollo spinale ma non riesce ad arrivare al cervello per cui non si sente né cosa tocca il piede né dove lo tocca. Lo stesso vale per la componente motoria: il midollo è pronto a comandare e i muscoli sono pronti a sentire il comando, ma il segnale non arriva dal cervello perché la via è interrotta.

 

La principale differenza tra la situazione della persona con mielolesione e l’esempio del telefono è che nel paziente il taglio non è stato prodotto da una forbice o da uno strappo dei fili: nella maggior parte dei casi il danno è dovuto all’infiammazione che schiaccia il tessuto nervoso del midollo “tagliando” le fibre nervose che arrivano e vanno dal midollo al cervello. Purtroppo fino ad oggi nessuno è stato capace di bloccare questo genere di infiammazione, né di frenare la degenerazione del tessuto nervoso da essa indotta. Molta speranza è posta nelle cellule staminali (che sono dotate di forte capacità di ridurre i processi infiammatori) ma ancora dobbiamo capire bene in che modo sono coinvolte nella risposta al trauma (aiutano o peggiorano?). Quello che sappiamo è che il tessuto nervoso morto a causa dell’infiammazione si trasforma in una massa densa detta “cicatrice”. Essa ha lo scopo di limitare i danni evitando che gli stimoli tossici indotti dall’infiammazione si diffondano anche al tessuto che non ha ricevuto “la martellata”; purtroppo questa difesa ha un costo: la cicatrice impedisce la rigenerazione delle fibre nervose che si sono “tagliate” e non permette al cervello di ricostruire i “fili” che si sono danneggiati. Inoltre la capacità delle cellule nervose di ricostruire le fibre quando vengono “tagliate” è già di per se limitata perché il cervello produce molte sostanze che “vietano” alle cellule nervose di fabbricare nuovi “fili” (anche questo ha un significato benefico: pensate cosa sarebbe di tutti i circuiti nervosi se le cellule potessero prolungare i propri fili e inventare nuovi percorsi a piacimento). A questa scarsa propensione a rigenerare si aggiunge il fatto che la cicatrice è un fortissimo inibitore della ricrescita delle fibre nervose.

 

Nel lavoro che cito gli scienziati “sciolgono” in parte la cicatrice iniettandovi un cocktail di enzimi e farmaci. In questo modo le fibre non subiscono gli effetti inibitori della cicatrice e iniziano a crescere. Per evitare che però vadano a destra e sinistra senza alcun costrutto, gli autori del lavoro trapiantano nella cicatrice un pezzo di nervo intercostale dello stesso animale; si tratta di una procedura già sperimentata con successo  sui nervi fuori dal cervello, un po’ come fanno i cardiochirurghi con i “by-pass” per far superare al sangue l’ostacolo di un’occlusione di una coronaria. Uno schema della loro procedura è riportato nella prima figura del lavoro che qui riportiamo (T7, T8, T9 e T10 sono le vertebre toraciche e si vede che T8 e T9 sono schiacciate a causa del trauma; per semplicità è disegnata la cicatrice e non il resto del midollo spinale).

Senza titolo1

Il risultato di questo approccio combinato di microchirurgia e farmacologia è seguito con diversi metodi, tra cui lo studio dei potenziali evocati (si stimola al di sopra della lesione e si guarda se ciò produce una scarica elettrica nei nervi fuori dal midollo), l’analisi al microscopio della lesione per vedere come e quante fibre effettivamente riescono a superare l’ostacolo della cicatrice, lo studio delle risposte funzionali dei muscoli e dei visceri (compresa la vescica); per quanto riguarda quest’ultima viene riportato anche un semplice indice di funzionalità, cioè la quantità di urina che l’animale fa nel corso della giornata da solo senza essere aiutato da manipolazioni del veterinario.

Senza titolo2

I dati sono riportati nella figura: la linea blu è quello che succede con il trattamento completo, la linea rossa solo con l’iniezione e senza l’innesto di nervo intercostale, e quella nera è il decorso naturale della minzione negli animali lesi e non trattati.   I dati si riferiscono ad animali tre e sei mesi dopo il trattamento. Il risultato più interessante è proprio la ripresa del controllo da parte del cervello delle funzioni vescicali. L’implicazione potenziale sulla qualità della vita di una terapia di questo genere è di facile immaginazione. Il risultato meno entusiasmante riguarda invece il recupero delle funzioni motorie, cioè la capacità di compiere movimenti volontari. Tuttavia la ripresa delle funzioni vescicali è già di per se un risultato importante con un grande impatto potenziale sulla qualità della vita di un individuo con lesione al midollo spinale. Vale quindi la pena di guardare bene se questo risultato ha in se le potenzialità per evolvere in un nuovo approccio terapeutico.

 

La prime domande da porsi sono quelle sulla credibilità degli studi effettuati e degli autori delle pubblicazioni scientifiche. Quelluellee che oggi affronteremo sono le seguenti:

 

E’ credibile questo studio? Sono affidabili gli autori della pubblicazione?

La credibilità di uno studio è legato all’appropriatezza delle metodologie utilizzate, al loro corretto uso, alla giusta analisi dei risultati ottenuti che portano alla formulazioni di conclusioni coerenti con i dati. Nel nostro caso dovremmo sapere se l’analisi dei potenziali evocati, lo studio delle funzioni viscerali e le indagini al microscopio che sono state fatte sono adeguate, affidabili e accuratamente utilizzate. Ovviamente chi non è del mestiere non può essere in grado di fornire una risposta; e neppure lo sono tutti gli addetti del mestiere ma solo quelli che conoscono ed hanno esperienza dell   lo studio del midollo spinale.

 

Vuole dire che solo pochi possono farsi un’idea dell’attendibilità del lavoro pubblicato?

Occorre pensare che questo problema ce lo poniamo sempre tutti noi ricercatori e che, il più delle volte, le nostre conoscenze sui contenuti e sulle tecniche usate sono minime; nell’era della specializzazione essere esperti e seguire tutti gli aspetti della scienza è praticamente impossibile (non siamo più ai tempi dei geni universali e multivalenti come Leonardo da Vinci). Quindi non solo il lettore comune ma anche lo scienziato esperto si trovano nella difficoltà di definire la credibilità di un lavoro pubblicato!

La soluzione al problema incomincia con la valutazione della rivista scientifica che pubblica il lavoro. Nel caso del nostro lavoro, la rivista si chiama Journal of Neuroscience ed è il giornale ufficiale della società scientifica di neuroscienze americana. A questa società sono iscritti circa 50.000 neuroscienziati di tutto il mondo perché organizza congressi scientificamente fantastici, promuove con serietà e competenza la conoscenza delle neuroscienze in tutta la comunità scientifica e nella società civile (americana e non solo) e fa grande pressione (con successo) presso il governo degli Stati Uniti affinché i finanziamenti per la ricerca di base e clinica nelle neuroscienze siano mantenuti anche nei momenti di crisi (nel 2011, in piena crisi economica, Obama deviò una quantità strabiliante di milioni di dollari sulla ricerca per evitare la fuga dei cervelli e la perdita di interesse nelle carriere scientifiche da parte dei giovani!). Per avere pubblicato il proprio lavoro scientifico sul giornale di questa società lo si spedisce all’Editor; questi, con l’aiuto di un suo staff, innanzitutto decide se il lavoro è realmente di interesse per i neuroscienziati. Se si, fa leggere il lavoro a tre esperti del settore scelti tra gli scienziati più importanti del mondo. I tre esperti, che rimangono anonimi in modo da non essere esposti a pressioni e condizionamenti, esprimono un giudizio a cui l’autore può talvolta replicare (per esempio, se gli esperti ritengono che occorra fare altri esperimenti per rendere più convincenti i dati). Su cento lavori che vengono mandati alla rivista, meno di uno viene accettato (generalmente dopo lunghe discussioni con gli esperti e tanti altri esperimenti nuovi da fare). Pubblicare su questa rivista vuol quindi dire che il lavoro ha passato un “esame” molto severo da parte di esperti competenti e che quindi la qualità dei dati è affidabile. Più severo e più “di qualità” è il processo di valutazione fatto dagli esperti (chiamati “referees”), maggiore è la considerazione che la rivista detiene.

 

Come può un normale non-addetto a sapere se Journal of Neuroscience o un’altra rivista qualunque è affidabile?

C’è un dato che tutte le riviste biomediche hanno, che si chiama “Impact Factor” e che oguna riporta sul suo sito web. Esso può anche essere trovato consultando una banca dati disponibile presso tutte le biblioteche universitarie. Senza perdersi nei meandri del significato del termine, più l’Impact Factor è alto più la rivista è prestigiosa; di conseguenza molti scienziati vorranno pubblicare su quella rivista e la selezione fatta dagli esperti sarà quindi severissima. Journal of Neuroscience ha un Impact Factor di circa 9, Science, Nature e New England Journal of Medicine  di circa 30. Nel mondo della Scienza pubblicare su riviste con Impact Factor da 5 in su vuol dire aver fatto un ottimo lavoro! Se il lavoro è buono ma non così esaltante (spesso il lavoro è ottimo ma poco innovativo), si trova spazio su riviste con Impact Factor più basso; se il lavoro è mediocre o di scarso interesse, probabilmente sarà accettato solo da riviste con fattore inferiore a 1-2.

In un modo analogo possiamo capire se il ricercatore è “affidabile”. Basta guardare le sue pubblicazioni per capire cosa studia e annotare gli Impact Factor delle riviste su cui esse sono pubblicate. Con questa semplice accortezza i giornalisti delle Iene avrebbero potuto subito constatare che i ricercatori di Stamina (non il presidente che non è neppure un ricercatore di ambito biomedico!) non avevano un curriculum scientifico né adeguato né coerente con la “terapia” proposta!